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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

DEFINICIONES Y PROPOSITO

Biodisponibilidad: Expresa la velocidad y cantidad del principio activo del medicamento, que alcanza la circulación sistémica desde su sitio de administración.

Bioequivalencia: Expresa la comparación de la biodisponibilidad de equivalentes y/o alternativas farmacéuticas después de administrar la misma dosis molar y en las mismas condiciones experimentales, a través de parámetros farmacocinéticos como Concentración Máxima (Cmax), Tiempo Máximo (Tmax) y Área Bajo la Curva (AUC), los cuales al encontrarse dentro de límites razonables establecidos por procedimientos estadísticos, permiten determinar su similitud o equivalencia.

Estudio de Bioequivalencia: Es un ensayo clínico cuyo objetivo es determinar la equivalencia entre un producto farmacéutico determinado y otro de referencia que contiene el mismo principio activo, mediante la comparación de sus parámetros de Biodisponibilidad. Los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia están organizados en tres (3) etapas:

  • CLÍNICA.
  • BIOANALITICA.
  • ANÁLISIS ESTADÍSTICO.

Centro Especializado en Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (CEEB): Son instituciones que constan de la infraestructura, personal, equipos especializados, procedimientos y demás requerimientos necesarios para que de forma segura y eficaz se diseñen, ejecuten, monitoricen, documenten, analicen y reporten Ensayos de Bioequivalencia, cumpliendo con las Buenas Prácticas Clínicas y de Laboratorio, así como con las regulaciones oficiales que le sean aplicables. Un Centro Especializado para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (CEEB) lleva a cabo todas las etapas de un ensayo de Bioequivalencia: Etapa Clínica, Etapa Bioanalitica y Etapa de Análisis Estadístico.

Etapa Clínica en Estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia: Es la etapa de un ensayo de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que involucra la participación de voluntarios humanos y que por ende deberá conducirse dentro del marco de las Buenas Prácticas Clínicas. En esta etapa también se incluyen los análisis por parte de un Laboratorio de las muestras de los voluntarios con la finalidad de estudiar los parámetros de impacto clínico (seguridad).

Etapa Bioanalitica de Medicamentos en Estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia: Es la etapa de un ensayo de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que involucra el análisis de las muestras biológicas obtenidas en la Fase Clínica del estudio por parte de un laboratorio, con la finalidad de determinar los parámetros farmacocinéticas y por ende deberá conducirse dentro del marco de las Buenas Prácticas de Laboratorio.

Etapa de Análisis Estadístico en Estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia: Es la etapa de un ensayo de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que involucra el análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos obtenidos en la Etapa Bioanalitica por parte de personas calificadas para tal propósito, con el fin de establecer la bioequivalencia entre las formulaciones estudiadas mediante el uso de procedimientos estadísticos aceptados y previamente especificados en el protocolo.

Unidades Especiales para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UEEB): Son áreas especificas que constan de la infraestructura, personal, equipos especializados, procedimientos y demás requerimientos necesarios para que de forma segura y eficaz se ejecuten, monitoricen, documenten, analicen y reporten todos los aspectos correspondientes a una etapa determinada de un ensayo de Bioequivalencia, cumpliendo con las Buenas Prácticas Clínicas y de Laboratorio, así como con las regulaciones oficiales que le sean aplicables.

Las Unidades Especiales para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UEEB) pueden ser de tres tipos:

  • Unidades Clínicas para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UCEB).
  • Unidades Bioanaliticas de Medicamentos para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UBAMEB).
  • Unidades de Análisis Estadístico para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UAEB).

Unidades Clínicas para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UCEB): Son áreas especificas que constan de la infraestructura, personal, equipos especializados, procedimientos y demás requerimientos necesarios para que de forma segura y eficaz se ejecuten, monitoricen, documenten y reporten todos los aspectos correspondientes a la Etapa Clínica de los ensayos de Bioequivalencia, cumpliendo con las Buenas Prácticas Clínicas y de Laboratorio, así como con las regulaciones oficiales que le sean aplicables.

Unidades Bioanaliticas para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UBAEB): Son áreas especificas que constan de la infraestructura, personal, equipos especializados, procedimientos y demás requerimientos necesarios para que de forma segura y eficaz se ejecuten, monitoricen, documenten y reporten todos los aspectos correspondientes a la Etapa Bioanalitica de los ensayos de Bioequivalencia, cumpliendo con las Buenas Prácticas de Laboratorio, así como con las regulaciones oficiales que le sean aplicables.

Unidades de Análisis Estadístico para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UAEB): Son áreas especificas que constan de la infraestructura, personal, equipos especializados, procedimientos y demás requerimientos necesarios para que de forma eficaz se ejecuten, monitoricen, documenten y reporten todos los aspectos correspondientes a la Etapa de Análisis Estadístico de los ensayos de Bioequivalencia.

Unidades Especiales Contratadas para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UECEB): Son Unidades Especiales para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia con las cuales el Patrocinador del estudio firma un convenio de prestación de servicios, con el fin de planificar, organizar, coordinar y/o ejecutar, una etapa determinada de un ensayo de Bioequivalencia.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB): Es un esquema científico, propuesto por Almidón y colaboradores en el año 1995 que divide los principios activos en cuatro grupos de acuerdo con sus propiedades de solubilidad y permeabilidad:

  • SCB Clase I: “alta” solubilidad – “alta” permeabilidad.
  • SCB Clase II: “baja” solubilidad – “alta” permeabilidad.
  • SCB Clase III: “alta” solubilidad – “baja” permeabilidad.
  • SCB Clase IV: “baja” solubilidad – “baja” permeabilidad.

Normativa

Norma Venezolana de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Productos Farmacéuticos, Gaceta Oficial Nº 38.499 del 14 de agosto de 2006.

Propósitos de los Estudios de Bioequivalencia

Los estudios de bioequivalencia tienen como finalidad demostrar que dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, igual concentración y vía de administración poseen similares parámetros de biodisponibilidad al ser comparados estadísticamente. Esta demostración posee gran importancia, ya que va a permitir asumir que al ser similar tanto la calidad, eficacia y seguridad, se le puede ofrecer a los pacientes los mismos beneficios terapéuticos.

Medicamentos que deben demostrar Bioequivalencia

Para ciertos medicamentos y formas farmacéuticas, la documentación de equivalencia in vivo, ya sea mediante estudios de bioequivalencia farmacocinética, estudios comparativos farmacodinámicos o clínicos, se consideran de especial importancia cuando hay un riesgo potencial de que posibles diferencias en la biodisponibilidad puedan causar una inequivalencia terapéutica.

En tal sentido, se han identificado una serie de medicamentos cuya forma farmacéutica, liberación y vía de administración, hacen necesaria la demostración de la bioequivalencia, los cuales citan a continuación:

  1. Productos farmacéuticos de liberación inmediata para administración por vía oral que tengan una acción sistémica y para los cuales se cumplan uno o más de los criterios siguientes:
    • Medicamentos de uso crítico;
    • Medicamentos con rango terapéutico estrecho (márgenes de eficacia y seguridad) y curva dosis-respuesta de pendiente elevada;
    • Existencia de evidencia documentada sobre problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia relacionados con el principio activo o sus excipientes.
    • Principios activos de la Clase III (“alta” solubilidad – “baja” permeabilidad) y Clase IV (“baja” solubilidad – “baja” permeabilidad).
    • Evidencia científica que sugiera que los compuestos polimorfos del principio activo, los excipientes o los procesos de manufactura podrían afectar la bioequivalencia.
  2. Productos farmacéuticos que no sean administrados por la vía oral o por vía parenteral pero que estén destinados a actuar en forma sistémica
  3. (como los parches transdérmicos, los supositorios, los geles de testosterona y los implantes anticonceptivos).

  4. Productos farmacéuticos de liberación modificada destinados a actuar sistémicamente.
  5. Productos compuestos por una asociación a dosis fija con acción sistémica, que contenga un principio activo en el cual aplique la necesidad de realizar un estudio de bioequivalencia.

Principios Activos que deben demostrar su bioequivalencia para poder obtener el Registro Sanitario

Listado Nacional de Principios Activos que Requieren Estudios de Bioequivalencia Actualizado »

Criterios para la Selección de los Productos de Referencia

Producto de Referencia: El Producto de Referencia es aquel producto farmacéutico que en base a sus parámetros establecidos de calidad, seguridad, eficacia y disponibilidad en el mercado local es seleccionado por el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” como el comparador frente al cual los otros productos deben demostrar su equivalencia terapéutica mediante estudios apropiados en humanos (ensayos farmacocinéticos, farmacodinámicos o clínicos) y/o in Vitro.

Procedimiento para la selección del Producto de Referencia: Apropiado para los estudios de bioequivalencia, el cual se resume a continuación:

  • Para Productos Nuevos Categoría A cuya formulación no fue la utilizada en los estudios clínicos de Eficacia y Seguridad de soporte a la Solicitud de Registro Sanitario: El Producto de Referencia será aquel que fue utilizado en dichos estudios clínicos.
  • Para Productos Nuevos Categoría B y Conocidos: Se considera el Producto de Referencia apropiado al INNOVADOR que originalmente fue registrado en Venezuela y que según el actual proceso de Registro Sanitario fue clasificado como producto nuevo Categoría A, CUYA DISPONIBILIDAD EN EL PAÍS ESTÉ DEMOSTRADA.
  • En los casos en que algún Innovador de los Productos Nuevos Categoría B y Conocidos o un Producto de Referencia ya seleccionado NO SE ENCUENTRE DISPONIBLE EN EL PAÍS, el Producto de Referencia apropiado será seleccionado siguiendo el orden de preferencia que se presenta a continuación:
    • Primera Opción: Se seleccionará al Producto señalado como “Producto Comparador para Estudios de Bioequivalencia” que aparece incluido en el Informe Técnico de la Organización Mundial de la Salud Nº 902, del año 2002 y/o en las posteriores actualizaciones que sean publicadas, el cual haya sido registrado en Venezuela y se encuentre disponible para su comercialización local.
    • Segunda Opción: Se seleccionará un producto proveniente de un país perteneciente o asociado a la ICH (Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de los Fármacos para Uso Humano) que haya sido el primero en registrarse en Venezuela y que se encuentre disponible para su comercialización local.
    • Tercera Opción: Se seleccionará el producto que la Comisión de Bioequivalencia y la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos designen según sus criterios.

Requisitos de los Centros Especializados y/o Unidades Especiales de Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia deben llevarse a cabo en centros o unidades (Ver apartado Definiciones) certificadas por el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, de acuerdo a lo dispuesto en las Normas Venezolanas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Productos Farmacéuticos publicadas en la Gaceta Oficial Nro. 38.499 del 14 de agosto de 2006.

  • Centros Especializados para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (CEEB): Que tengan dentro de su infraestructura todas las Unidades Especiales para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UEEB). Su certificación tendrá una vigencia de (02) años.
  • Unidades Especiales Contratadas para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (UECEB): Que son convenidas en forma individual por el Patrocinador del estudio. Estas Unidades pueden formar parte a su vez, de un Centro Especializado para Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (CEEB). Su certificación tendrá una vigencia de un (01) año.

La solicitud la autorización de Centros o Unidades para realizar Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, debe realizarse empleando los siguientes Formularios, según el caso (ver apartado “Definiciones”):

Centros y Unidades Autorizadas

Laboratorio de Bioequivalencia y Biodisponibilidad del Departamento de Química Medicinal del Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas (IVIC): Autorizado como unidad Bioanalitica para estudios de bioequivalencia, desde el mes de junio del 2014.

ACCESOS DIRECTOS

Accesos directos al espacio de la Gerencia Sectorial de Registro y Control

SITIOS DE INTERES

Sitios de interés recomendados por la Gerencia Sectorial de Registro y Control

Ciudad Universitaria UCV, Los Chaguaramos, Caracas - República Bolivariana de Venezuela. Cod. 1041.

Teléfonos (0058-0212) 219-1654 / 219-1622 RIF G-20000101-1